SISTEMA DE ÁGUA PURIFICADA: procedimentos de descontaminação no ponto de uso e limpeza química periódica

#…..Procedures designed to prevent objectionable microorganisms in drug products not required to be sterile are not established and followed.

Examples include:

a) Inconsistent department procedures have the potential to reflect better microbial water quality then what is actually used during the wet granulation of ….. granules. Sampling procedures for monitoring the USP purified water system include an alcohol swab of the use point and a ….. minimum flush prior to sampling the water. Production batch records do not require the alcohol swab and flush prior to manufacturing batches of product.
b) The firm has no procedure for periodic chemical sanitization of the USP purified water system to directly control biofilm build up in the cold water loop and storage tank. Although the firm’s microbial data on the USP purified water system is below this alert limit of ….., the microbial trend on the system has been increasing. The water system design does incorporate in-line UV lamps to sanitize water flowing through them. But the USP recognizes, chemical sanitization to supplement the limitation of UV lamps, cannot be used to control existing biofilm upstream or downstream of the device.

COMENTÁRIO: No primeiro exemplo procedimentos inconsistentes: na amostragem cuidados adicionais que não são requeridos durante as operações de produção na coleta de água purificada. No segundo um frágil controle de formação de biofilme através de lâmpadas germicidas UV sem prever uma sanitização química no sistema de água purificada. Para evitar este tipo de falha é interessante manter uma equipe multidiciplinar integrada cuidando do sistema de água com reuniões planejadas, contratar consultores externos para avaliação do sistema ou ainda intensificar auditorias verticais (específicas) para melhoria do sistema de água. Concordam? Outras sugestões?

PROCEDIMENTOS DE PRODUÇÃO DE ESTÉREIS: Revisão de ampolas

#…..Employees are not given training in the particular operations they perform as part of their function.

Specifically, operator qualification for 100% visual inspection of vials (per SOP …..) does not include an assessment of the operator’s ability to sort rejects into the appropriate categories. Operators must reject …..% of vials with known defects, but they are not required to identify the type of reject during their qualifications. During routine production, operators performing visual inspection sort vial rejects into bins labeled for each reject type which are later tallied and recorded in the batch record.

COMENTÁRIO: `´E muito comum observarmos divergências na classificação de um defeito. Como fazer para eliminarmos este subjetivismo? Como treinar os operadores na categorização de defeitos?

PROCEDIMENTOS DE EMBALAGEM: reconciliação de materiais.

#…..Strict control is not exercised over labeling issued for use in drug product labeling operations.

Specifically,

a) There is no reconciliation of the quantities of ….. tube cartons issued, used and returned.
b) There is no reconciliation of the quantities of un-debossed ….. printed cartons issued, used and returned to the warehouse as part of the debossing operations (i.e. application of the lot number and expiration date on the printed cartons).
c) There is no documentation concerning the issuance, use and return or destruction of un-debossed …..printed cartons utilized in packaging operations when debossed carton quantities are exhausted.

COMENTÁRIO: A rotulagem, impressão e materiais impressos são parâmetros críticos dentro do processo de embalagem. Seu controle é necessário para garantir a rastreabilidade e demonstrar a utilização correta dos materiais. A reconciliação é um procedimento crucial que deve ocorrer e ser verificado antes da liberação do produto ao mercado. Inconsistências e divergências nesta atividade sem o devido tratamento denotam um fraco sistema de qualidade e um alto risco sanitário. Quais são os elementos de uma reconciliação robusta? Uma divergência na reconciliação deve ser tratada como um desvio? Como proceder diante de uma falha na reconciliação?

PROCEDIMENTOS DE GARANTIA DE QUALIDADE: Revisão Períódica do Produto.

#…..Written procedures are not followed for evaluations done at least annually and including provisions for a review of complaints and investigations conducted for each drug product.

Specifically, ….. Annual Product Reviews fail to include associated complaints, change controls, reprocessed batches, batch rejects and stability failures associated with individual product codes. In addition, validation batches are not included within the list of manufactured batches for product trend analysis. The Annual Product Review (APR) for ….. tablets does not identify any stability failures, change controls, deviations and complaints associated with this product code. The APR fails to mention Change Control ….. which documents an increase in the batch size. Four of the ….. Validation Batches associated with this Change Control are not included in the APR Trend Analysis Summary and the reprocessing of Validation Batch ….. The APR for Product Code ….. also fails to identify lots ….., that were rejected for low compressibility.

COMENTÁRIO: A Revisão Periódica do Produto (RPP) é um novo elemento de Garantia de Qualidade solicitado na norma brasileira de BPF RDC 17-2010. Os relatórios devem ser consistentes com os outros elementos: Reclamações, OOS, desvios, controle de mudanças, reprovações e reprocessamento de lotes, entre outros.Qual é a melhor maneira de elaborar uma RPP? Como garantir a consistência dos dados a serem colocados no relatório? Qual a função deste relatório?

CONTRATOS: calibração de equipamentos

#…..Routine calibration of mechanical and electronic equipment is not performed according to a written program designed to assure proper performance.

Specifically, when equipment calibrations are to be performed by outside companies, the firm does not have complete, written and approved procedures for performance of the calibration. For example, the firm has not established complete procedures for the calibration of scales and moisture analyzers.

COMENTÁRIO: Esta é uma falha que ocorre com bastante frequência, pois grande parte das calibrações de instrumentos ocorrem sob contrato com empresas externas especializadas. Ocorre que as calibrações podem ser realizadas por procedimentos incompatíveis com rotina de uso do instrumento, como por exemplo calibrar o equipamento fora da sua faixa normal de utilização. Muitas vezes existem falhas no acompanhamento das calibrações e o equipamento pode apresentar mau funcionamento após, pelo simples fato de não se realizar uma verificação documental do certificado de calibração. Qual seria um procedimento lógico que evitaria este tipo de falha?

ALMOXARIFADO: Monitoramento de temperatura

#…..Written records are not always made of investigations into unexplained discrepancies.

Specifically,

a) Records for temperature and humidity reviewed during this inspection disclosed unexplained peaks (excursions) for an area in the warehouse (Room …..) for ….. dates. No formal investigation had been generated for these excursions.
b) Your firm does not have an incident or investigation report specifying how long the walk-in cooler remained without temperature monitoring; the possible cause of the incident; and the action taken to update the temperature readings and to provide the cooler with an audible and visual alarm.

COMENTÁRIO:Duas situações de monitoramento climático dentro dos almoxarifados são comuns de acontecer e demandam uma investigação e procedimentos CAPA: excursões de temperatura e umidade acima do especificado para o armazenamento e falha no equipamento de medição acarretando períodos sem o devido monitoramento. No primeiro caso há necessidade de uma avaliação do impacto na estabilidade dos produtos armazenados e no segundo caso também uma avaliação do período sem monitoramento. Estas ocorrências são típicas de uma troca de monitoramento manual por monitoramento automatizado porém sem implementação de alarmes visuais ou audíveis. Mesmo assim os alarmes podem falhar. Como seria um monitoramento robusto que evitaria tais ocorrências?

PROCEDIMENTOS DE EMBALAGEM: Limpeza e inspeção de liberação de linha

#…..Inspection of the packaging facilities is not done after use to assure that materials not suitable for subsequent operations have been removed.

Specifically, deviation report ….. was initiated because a white tablet, identified as ….. was found on the floor in packaging line ….. when the packaging line was identified as “clean.” Further investigation found tablet pieces and “very small tablets” of ….. in the area below the filler, specifically, in a crevice located below the conveyor belt. Investigation confirmed that lot ….. was packaged ….. while the conclusion reported “there is absolutely no possibility that a tablet in this area can leap and fall into the hopper.”

COMENTÁRIO 1: Este tipo de situação que pode caracterizar uma contaminação cruzada numa linha de embalagem é comum acontecer e na investigação do desvio geralmente o desfecho é um retreinamento dos envolvidos como ação corretiva e como ação dispositiva a liberação do lote envolvido se dá pela conclusão que a probabilidade de um outro comprimido nas mesmas condições do encontrado ser embalado é praticamente nula.Pelo jeito a maneira como foi conduzida a investigação não convenceu o inspetor do FDA. Será que a condução da investigação está correta ou completa? No caso de reincidência como proceder? É necessário avaliar as outras linhas também? De que outra forma pode ser conduzida ações CAPA de forma efetiva e eficaz?

COMENTÁRIO 2: Tivemos 02 importantes contribuições. Porém continuo a questionar: o retreinamento neste caso é uma ação dispositiva ou ação corretiva? A investigação está completa? O que pode ser acrescentado à etapa de investigação? Como que base de argumentação a Garantia de Qualidade poderia liberar este lote?