PROCEDIMENTOS DE EMBALAGEM: reconciliação de materiais.

#…..Strict control is not exercised over labeling issued for use in drug product labeling operations.

Specifically,

a) There is no reconciliation of the quantities of ….. tube cartons issued, used and returned.
b) There is no reconciliation of the quantities of un-debossed ….. printed cartons issued, used and returned to the warehouse as part of the debossing operations (i.e. application of the lot number and expiration date on the printed cartons).
c) There is no documentation concerning the issuance, use and return or destruction of un-debossed …..printed cartons utilized in packaging operations when debossed carton quantities are exhausted.

COMENTÁRIO: A rotulagem, impressão e materiais impressos são parâmetros críticos dentro do processo de embalagem. Seu controle é necessário para garantir a rastreabilidade e demonstrar a utilização correta dos materiais. A reconciliação é um procedimento crucial que deve ocorrer e ser verificado antes da liberação do produto ao mercado. Inconsistências e divergências nesta atividade sem o devido tratamento denotam um fraco sistema de qualidade e um alto risco sanitário. Quais são os elementos de uma reconciliação robusta? Uma divergência na reconciliação deve ser tratada como um desvio? Como proceder diante de uma falha na reconciliação?

PROCEDIMENTOS DE GARANTIA DE QUALIDADE: Revisão Períódica do Produto.

#…..Written procedures are not followed for evaluations done at least annually and including provisions for a review of complaints and investigations conducted for each drug product.

Specifically, ….. Annual Product Reviews fail to include associated complaints, change controls, reprocessed batches, batch rejects and stability failures associated with individual product codes. In addition, validation batches are not included within the list of manufactured batches for product trend analysis. The Annual Product Review (APR) for ….. tablets does not identify any stability failures, change controls, deviations and complaints associated with this product code. The APR fails to mention Change Control ….. which documents an increase in the batch size. Four of the ….. Validation Batches associated with this Change Control are not included in the APR Trend Analysis Summary and the reprocessing of Validation Batch ….. The APR for Product Code ….. also fails to identify lots ….., that were rejected for low compressibility.

COMENTÁRIO: A Revisão Periódica do Produto (RPP) é um novo elemento de Garantia de Qualidade solicitado na norma brasileira de BPF RDC 17-2010. Os relatórios devem ser consistentes com os outros elementos: Reclamações, OOS, desvios, controle de mudanças, reprovações e reprocessamento de lotes, entre outros.Qual é a melhor maneira de elaborar uma RPP? Como garantir a consistência dos dados a serem colocados no relatório? Qual a função deste relatório?

CONTRATOS: calibração de equipamentos

#…..Routine calibration of mechanical and electronic equipment is not performed according to a written program designed to assure proper performance.

Specifically, when equipment calibrations are to be performed by outside companies, the firm does not have complete, written and approved procedures for performance of the calibration. For example, the firm has not established complete procedures for the calibration of scales and moisture analyzers.

COMENTÁRIO: Esta é uma falha que ocorre com bastante frequência, pois grande parte das calibrações de instrumentos ocorrem sob contrato com empresas externas especializadas. Ocorre que as calibrações podem ser realizadas por procedimentos incompatíveis com rotina de uso do instrumento, como por exemplo calibrar o equipamento fora da sua faixa normal de utilização. Muitas vezes existem falhas no acompanhamento das calibrações e o equipamento pode apresentar mau funcionamento após, pelo simples fato de não se realizar uma verificação documental do certificado de calibração. Qual seria um procedimento lógico que evitaria este tipo de falha?

ALMOXARIFADO: Monitoramento de temperatura

#…..Written records are not always made of investigations into unexplained discrepancies.

Specifically,

a) Records for temperature and humidity reviewed during this inspection disclosed unexplained peaks (excursions) for an area in the warehouse (Room …..) for ….. dates. No formal investigation had been generated for these excursions.
b) Your firm does not have an incident or investigation report specifying how long the walk-in cooler remained without temperature monitoring; the possible cause of the incident; and the action taken to update the temperature readings and to provide the cooler with an audible and visual alarm.

COMENTÁRIO:Duas situações de monitoramento climático dentro dos almoxarifados são comuns de acontecer e demandam uma investigação e procedimentos CAPA: excursões de temperatura e umidade acima do especificado para o armazenamento e falha no equipamento de medição acarretando períodos sem o devido monitoramento. No primeiro caso há necessidade de uma avaliação do impacto na estabilidade dos produtos armazenados e no segundo caso também uma avaliação do período sem monitoramento. Estas ocorrências são típicas de uma troca de monitoramento manual por monitoramento automatizado porém sem implementação de alarmes visuais ou audíveis. Mesmo assim os alarmes podem falhar. Como seria um monitoramento robusto que evitaria tais ocorrências?

PROCEDIMENTOS DE EMBALAGEM: Limpeza e inspeção de liberação de linha

#…..Inspection of the packaging facilities is not done after use to assure that materials not suitable for subsequent operations have been removed.

Specifically, deviation report ….. was initiated because a white tablet, identified as ….. was found on the floor in packaging line ….. when the packaging line was identified as “clean.” Further investigation found tablet pieces and “very small tablets” of ….. in the area below the filler, specifically, in a crevice located below the conveyor belt. Investigation confirmed that lot ….. was packaged ….. while the conclusion reported “there is absolutely no possibility that a tablet in this area can leap and fall into the hopper.”

COMENTÁRIO 1: Este tipo de situação que pode caracterizar uma contaminação cruzada numa linha de embalagem é comum acontecer e na investigação do desvio geralmente o desfecho é um retreinamento dos envolvidos como ação corretiva e como ação dispositiva a liberação do lote envolvido se dá pela conclusão que a probabilidade de um outro comprimido nas mesmas condições do encontrado ser embalado é praticamente nula.Pelo jeito a maneira como foi conduzida a investigação não convenceu o inspetor do FDA. Será que a condução da investigação está correta ou completa? No caso de reincidência como proceder? É necessário avaliar as outras linhas também? De que outra forma pode ser conduzida ações CAPA de forma efetiva e eficaz?

COMENTÁRIO 2: Tivemos 02 importantes contribuições. Porém continuo a questionar: o retreinamento neste caso é uma ação dispositiva ou ação corretiva? A investigação está completa? O que pode ser acrescentado à etapa de investigação? Como que base de argumentação a Garantia de Qualidade poderia liberar este lote?

CONTROLE DE QUALIDADE: Qualificação de autoclave

#…..Equipment used in the manufacturing, processing, packing or holding of drug products is not of appropriate design to facilitate operations for its intended use.

Specifically, the autoclave used for sterilization in the micro lab has not been adequately qualified. There is no procedure to require the firm to perform mapping studies of the autoclave to assure that it can deliver uniform temperature through different sections of the autoclave.

COMENTÁRIO: O processo de esterilização é assegurado pela validação do ciclo de esterilização e simulação com meios de cultura. Portanto não basta calibrar o manômetro, o indicador de temperatura ou o conjunto indicador e sensor (PT100 ou termo par); medir a temperatura em um, dois ou três pontos no interior da câmara de esterilização;e tratar uma autoclave apenas como uma fonte de calor sem avaliar a letalidade dos bioindicadores. É preciso calibrar o termômetro, manômetro, vacuômetro por cada ciclo de esterilização com 6 a 12 sensores de temperatura definindo os pontos de temperatura de máximo e mínimo determinando a medida da capacidade de esterilização (F0) em cada uma das 06 ou 12 posições; definir os pontos de maior letalidade por ciclo de esterilização; proceder os ciclos com indicadores microbiológicos; e ao final elaborar um relatório de qualificação com o procedimento utilizado, gráficos e tabelas com evidências para suportar uma declaração de conformidade com os critérios de aceitação. Esqueci de alguma coisa?

CONTROLE DE QUALIDADE: Amostragem de matéria-prima

# …..Representative samples are not taken of each shipment of each lot of components for testing or examination.

Specifically, SOP ….., Sampling Raw Materials, does not assure that samples of active pharmaceutical ingredients and excipients are representative of the entire lot in that the sample location is limited to the top of each sampled container. No middle, bottom or other representative samples are evaluated.

COMENTÁRIO:
Apesar de o apontamento sugerir que a amostragem está de acordo com o artigo 294 da RDC17-2010: devem ser realizados ensaios de identificação nas amostras retiradas de todos os recipientes de matéria-prima, este não está de acordo com o artigo 287 da RDC17-2010 as amostras devem ser representativas do lote do material do qual foram retiradas, segundo procedimentos escritos e aprovados. Não basta retirar amostras de todos os volumes, elas devem ser representativas. O que seria então uma amostra representativa?